傑克船長將再次走進超自然的神奇世界，他發現自己原來欠下“飛行荷蘭人”海盜船船長戴維·瓊斯一筆血債。時間在不斷流逝，傑克必須找到一條正確的還債之路，否則，他將會得到無休無止的詛咒，並將在後半生過著奴役般的生活。好象這些還不夠，傑克船長所面臨的問題還有很多，他還要設法破壞威爾·特納(奧蘭多·布魯姆飾)和伊麗莎白·斯旺(凱拉·奈特麗)一對幸福情侶的美滿婚姻，這對有情人是在遭遇一次意外時被迫加入傑克船長一夥的。
    講述傑克·斯派洛船長試圖解決傳說中的戴維·瓊斯的一筆血債。神秘的戴維·瓊斯是海洋深度的統治者和可怕的“飛行的荷蘭人號”船長。如果傑克不能設法解脫血債，他將受到詛咒，他的靈魂將永遠被奴役和摧毀。與此同時，傑克船長的問題給威爾·特納和伊麗莎白的婚禮計劃帶來了巨大的麻煩，他們很快發現他們也陷入了傑克的厄運……
在這一集裏，傑克船長再次揚起海盜旗幟，開始又一次充滿危險的加勒比冒險之旅。在上一集中，可怕的黑珍珠詛咒已經被解除，但傑克船長（約翰尼·德普飾）並沒有意識到，有一種更可怕的詛咒已經降臨到他和他手下的那些粗野船員身上，這個咒語源自第比斯海的統治者，傳說中的戴維·瓊斯（比爾·奈伊飾），他駕駛著讓人恐懼的“飛行荷蘭人”號快船，在速度與裝備上，沒有任何船能夠超越它。
    傑克船長因為這個詛咒而欠下瓊斯一個血債，他必須趕在最後時限到來之前，找到方法將它解除，否則他會永遠背負血債，並且在余生永遠成為瓊斯的奴隸。當然這還並非是傑克船長的唯一麻煩，他的好友威爾·特納（奧蘭多·布魯姆飾）因為傑克的事被迫取消了他與伊麗莎白（凱拉·奈特利飾）的婚禮，並且發現他們又被卷入海盜船長糟糕的壞運氣之中，不得不面對巨大神秘的海洋怪物、不友善的小島土著、打扮華麗的占蔔者戴爾瑪，甚至還遇到了威爾失散已久的父親比爾。
    與此同時，無情的海盜獵手拜克特受東印度公司的派遣，正在四處尋找具有魔力的“聚魂棺”，傳說中一旦擁有它，就可以隨意控制戴維·瓊斯，拜克特希望借助這種邪惡的力量，去消滅所有加勒比地區的海盜，讓商人和殖民主義者成為真正的財富掠奪者……